Fast zwei Jahre sind nach den Geschehnissen aus Doom 3 vergangen. Ein Satellit fängt Signale von einer stillgelegten Marsstation auf. Unter der Leitung von Dr. Elizabeth McNeil untersucht ein Trupp Marines eine Ausgrabungsstätte, die mit der Station verbunden ist. Als ein Soldat beim Durchforsten ein merkwürdiges Artefakt an sich nimmt, passiert derselbe Spaß wie vor 2 Jahren. Die Hölle öffnet sich erneut und die ganzen Monster und Zombies werden wieder losgelassen. Da ihr der Soldat seid, der sich das Objekt unter den Nagel riss, habt ihr die Aufgabe es zu Dr. Elizabeth McNeil zu bringen, ohne dabei ins Gras zu beißen.

Er ist und bleibt ein Urgestein des Business: Sid Meier, als Vater des Strategiespiels Civilization. Obwohl der neuesteTeil längst nicht mehr persönlich von Sid gecoded wird, hat der Altmeister doch unverkennbar seine Finger mit im Spiel. Mit Traditionen will man ohnehin auch beim offiziellen vierten Teil der Serie nicht brechen. Nachdem etliche Patches ärgerliche Bugs beseitigen (vor Spielstart unbedingt herunterladen!) widmet sich der Spieler erneut dem Aufbau einer zeitüberdauernden, glorreichen Zivilisation.